评价：规范是很规范！可惜疗效却不佳！还是中药效果好！晚期失代偿期肝硬化腹水靠白蛋白维持生命的，中药也有奇效，很快就能恢复肝脏功能，肝功能复常、腹水消退、延迟打白蛋白的间隔，两个月左右就能摆脱输注白蛋白，半年左右就可以全面恢复。国人对中医药总是在观望、跟风，真的相信的人不多，相信的人很快就受益了！

2015-03-18 20:14 来源：临床肝胆病杂志 作者：蔡兆斌等

上海中医药大学附属曙光医院东院肝硬化科孙明瑜

一、急性乙型肝炎病毒肝炎

据2010年中国疾病预防控制中心( CDC)数据显示，我国急性乙肝发病率从2005年的7.5/10万下降到2010年的5.6/10万：按照年龄组分析，15岁以下急性乙肝发病率从2005年的1.23/10万下降到2010年的0.46/10万，急性乙肝发病率最高为15-34岁年龄组人群（4.84/10万-15.86/10万）。

急性乙肝症状及疾病转归

急性乙肝潜伏期为1-6个月。

临床上急性乙肝可分为急性黄疸型和急性无黄疸型。

（1）急性黄疸型乙肝：分为3期，病程2-4个月。

黄疸前期：主要是胃肠道症状，如厌油、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀及右上腹不适等，常常疲乏无力，部分患者可有发热，伴或不伴血清病样表现，如关节痛、荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹等。后期可以出现尿黄。

黄疸期：此期的主要表现是黄疸，包括尿黄、巩膜和皮肤黄染，消化道症状和乏力等表现继续存在，但常常可减轻。查体可有肝肿大伴触压痛，或肝区叩痛，也可出现脾肿大。患者可以有淤胆性黄疸的表现，如灰白色大便、皮肤瘙痒等。此期化验检查ALT和AST明显升高，胆红素升高，尿胆红素和尿胆原阳性。

恢复期：症状逐渐缓解，黄疸逐渐消退。

急性黄疸型乙肝症状相对较重，但其病情随时间的推移和对症治疗而减轻，患者大多会完全康复，很少转为慢性乙肝。约1%的患者发展为暴发型肝炎（急性重型肝炎，或急性肝衰竭）或亚急性重型肝炎（亚急性肝衰竭）。

（2）急性无黄疸型乙肝症状：多数患者临床症状和体征较轻，甚至完全没有任何症状。无黄疸，病程较短。由于免疫应答较弱，慢性化发生率相对高。

急性乙肝的诊断

急性乙肝诊断标准：

①近期出现的、无其他原因可解释的乏力、消化道症状，可有尿黄、眼黄和皮肤黄染；②肝生化检查异常，主要是血清ALT和AST升高，可有血清胆红素升高；③HBsAg阳性；④有明确的证据表明6个月内曾检测血清HBsAg阴性；⑤抗HBc, IgM阳性1：100以上（标准检测试剂）；⑥肝组织学检查符合急性病毒性肝炎改变：⑦恢复期血清HBsAg阴转，抗HBs阳转。

同时符合①、③项或②、③项可诊断为“疑似病例”，确诊病例为“疑似病例”+④或⑤或⑥或⑦项。

急性乙肝的治疗

主要是对症和支持治疗，强调卧床休息，给予清淡、易消化且营养丰富的饮食，充足的B族维生素及维生素C。进食过少及呕吐者应静脉补充热量，可以每日应用10%葡萄糖500-1500 mL，并根据病情加入水溶性维生素及10%氯化钾等。可以应用保肝药物，如甘草酸制剂等。

由于大部分患者（90%以上）为自限过程，因此不需要常规抗病毒治疗，但对于部分重度或迁延、有重症倾向者，尤其是长期接受免疫抑制剂和／或肿瘤化疗药物治疗等免疫功能低下者，若HBV DNA阳性，则可应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。

二、慢性乙型病毒性肝炎

HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。

2006年全国乙肝血清流行病学调查结果表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0. 96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙肝患者约2000万例。

慢性乙肝症状和体征

肝脏是沉默的器官，慢性乙肝可全无症状而发展为肝硬化，有些症状往往是非特异的。最常见的症状是疲乏，休息后也不恢复：食欲减退在轻中度慢性乙肝患者中并不普遍，程度也多轻微；肝区疼痛常见，尤其是顾虑较多的患者。上述症状只有在检出 HBsAg后才能赋予特定的意义。亚临床黄疸虽无巩膜黄染，但血清胆红素可有轻度增高。典型症状如黄疸、食欲不振和恶心、呕吐可见于肝炎恶化和失代偿期肝硬化，一般慢性乙肝较少见。

体征：部分患者存在肝大和／或脾大；初诊时仅在少数患者发现蜘蛛痣，典型的蜘蛛痣常标志慢性化的程度或病变的进展。

慢性乙肝的临床诊断

既往有乙肝病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和／或HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：

（1） HBeAg阳性慢性乙肝：血清HBsAg、HBeAg阳性、抗一HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

（2）HBeAg阴性慢性乙肝：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗- HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

慢性乙肝 生物化学检查

（1）血清ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。

（2）血清胆红素：通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升≥1倍正常值上限( ULN)，可≥10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。

（3）血清白蛋白：反映肝脏合成功能，严重慢性乙肝、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。

HBV血清学检测

HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBC IgM。

HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝康复及接种乙肝疫苗者；HBsAg转阴且抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换；HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗-HBC IgM阳性提示HBV复制，多见于乙肝急性期，但亦可见于慢性乙肝活动期：抗-HBc总抗体主要是抗-HBc IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。

慢性乙肝的治疗

慢性乙肝治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

目前被批准治疗慢性乙肝药物的长期疗效均不确定，因此，在决定抗病毒治疗前，对患者的年龄、肝病的严重程度、持久应答的概率、发生耐药的可能性、毒副作用及并发症的发生均需认真考虑。干扰素、胸腺素-α、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、替诺福韦酯（TDF）均可用于无肝功能失代偿患者的初始治疗，以干扰素为基础的治疗通常应用于年轻患者。使用核苷（酸）类似物（NAs）治疗时，应优先选用ETV或TDF等抗病毒能力强、耐药基因屏障高的药物单药治疗。

干扰素治疗

（1）普通IFN a:3-5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6-12个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可根据RGT（ response guided therapy）策略改用或联合其他抗病毒药物。

（2）聚乙二醇干扰素（Peg IFN α- 2a和Peg IFN α-2h）：Peg IFN α -2a 180 ug（如用Peg IFN d- 2h,1.0-1.5ug/kg体重），每周1次，皮下注射，疗程1年。剂量及疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整，延长疗程可减少停药后复发的可能。

核苷（酸）类似物（NAs）治疗

目前已应用于临床的抗HBV的NAs有5种，我国已上市4种，分别为：

拉米夫定（ LAM）：100 mg，每日1次口服。

阿德福韦酯（ADV）：10 mg，每日1次口服。

恩替卡韦（ETV）：0.5 mg，每日1次口服。

替比夫定（LdT）：600 mg，每日1次口服。

（1）对既往未接受过NAs治疗的患者，应选择抗病毒力强、耐药基因屏障高的口服抗病毒药物。亚太、欧洲和美国肝病学会的慢性乙肝诊疗共识或指南均推荐，NAs初治患者应选择强效、高耐药基因屏障的抗病毒药物，即ETV和TDF作为优选单药治疗。我国指南也建议：“如条件允许，初始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。”

初始选择高耐药基因屏障药物，不仅能降低耐药的发生率，减少耐药相关的并发症，同时毋需在治疗前进行基因型耐药检测，减少治疗监测的次数，并降低挽救治疗的需求和节省相关医疗成本。

我国目前上市的高效、低耐药药物为ETV，其用法为：0.5 mg，每日1次，空腹时口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常，HBeAg阳性患者需达到HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（HBeAg阴性患者需巩固至少1.5年），经过至少2次复查（HBeAg阴性患者需经过至少3次复查），每次间隔6个月，如仍保持不变且总疗程至少已达2年者（HBeAg阴性患者总疗程至少需2.5年），可考虑停药，但停药后复发率仍较高，延长疗程可减少复发。也可应用替诺福韦酯（TDF），300 mg，每日1次口服，治疗监测同ETV，但需要监测肾功能及血磷等电解质指标。

（2）对既往或正在接受LAM、ADV和LdT治疗的患者，应根据治疗中应答情况进行个体化治疗。NAs治疗过程中早期病毒学指标可预测远期疗效，特别是24周HBV DNA的水平可以预测治疗2-4年的疗效。因此，国内外专家提出有关NAs治疗的“路线图概念”，根据治疗24周HBV DNA水平优化治疗方案，以提高远期疗效，减少耐药的发生。

我国专家的前瞻性随机对照试验（EFFORT研究，NIH注册号：NCT00962533）在国际上首次验证了“路线图概念”，该研究结果显示：经过76周抗病毒治疗后，优化治疗组的疗效显著优于标准治疗组（病毒学应答率：74.0% vs.61. 1%，P=0.001：耐药发生率：1.4% vs.11.4% ,P<0.001）。“路线图概念”的主要优点是为接受低耐药屏障药物治疗的患者的监测和管理提供了综合指导，但其临床长期治疗的耐药发生率仍高于一线使用抗病毒药物etv和tdf。< p="">

（3）考虑到目前LAM、ADV和LdT抗乙肝病毒单药治疗的总体疗效不佳，有专家认为应借鉴艾滋病及丙肝联合抗病毒治疗的成功经验，对于慢性乙肝患者采用初始联合治疗的方案，以减少耐药性产生和提高抗病毒治疗疗效。然而，目前对于初始联合治疗是否优于单药治疗仍无确切的高级循证医学证据证实，且与单药治疗相比，目前的研究显示，联合治疗在增加疗效或改善临床预后方面并未表现出期望的优势。

尤其是考虑到近年来高效低耐药药物的相继上市，使用ETV和TDF单药治疗即可达到持续抑制病毒复制、耐药发生率低的目的。目前，初始联合治疗在欧美主要治疗指南中并不被推荐作为一线治疗方案，在中国也存在较多的学术争论。

（4）耐药患者的处理：见相应主要指南。

三、乙型肝炎相关肝硬化

乙肝相关性肝硬化的病因比较明确，主要由HBV感染所致。

肝硬化形态学诊断和评估

（1）影像学：如B超、CT、MRI，可发现肝脏表面轮廓不规则、肝裂增宽、各叶比例失调、肝实质回声不均匀、肝内结节状等肝硬化特征性改变。此外，还可发现腹水、食管胃底静脉曲张、门静脉增宽、脾大等肝外表现。然而，其对早期肝硬化不够敏感，且对纤维化的诊断难以定量。

（2）瞬时弹性成像检测：肝脏弹性测定是最近几年发展起来的技术，其利用超声技术、通过肝脏组织对低频超声震动波反射而来的弹性数值来评估肝脏的硬度，弹性数值越大，表示肝组织质地越硬，纤维化程度越严重。与肝组织活检相比，其优点是覆盖面积大，降低了取样误差，然而对早期肝纤维化的诊断准确性有待进一步评估，且易受ALT、肝脏炎症、肥胖、腹水、肋间隙狭窄等影响。此外，肝脏弹性测定对于肝硬化时门静脉高压和大的食管静脉曲张也有诊断价值。

（3）组织病理学：经皮肝穿刺活检术是临床最常用的肝组织活检技术。肝组织活检被认为是诊断肝硬化的金标准，能对肝脏炎症、纤维化程度进行半定量分析，且有助于不明原因肝硬化确定病因。肝组织活检的缺点是可能导致取样误差。研究显示，肝组织活检标本长度为15 mm或25 mm时，组织学分级的准确性为65%和75%。然而对于原因不明、肝功能代偿期及肝纤维化程度尚未明确的患者，肝组织活检是必要的。

对于已经出现明显肝硬化表现，如腹水、影像学提示肝脏缩小且呈结节状改变时，肝组织活检并不必需。行肝穿刺活检术的患者需警惕并发症的发生，其主要为疼痛和低血压，一般发生于穿刺后24 h内。严重出血的病死率为1/10 000至1/12 000，在肝硬化者中可能陛更高。对于凝血功能障碍或血小板计数< 70×l09/L时，如要行肝穿刺活检，最好补充血液制品。另外，行肝穿刺前1周应停用阿司匹林或其他抗血小板凝集药物。

肝硬化肝功能评估

对肝功能评估目前最常用且重要的方法是Child-Pugh分级和终末期肝病模型。

CP A、B、C级的生存预期分别为15-20年、4-14年、1-3年，其1年生存率分别为100%、80%、45%。随着CP分级的加重，其围手术期病死率明显增高，分别为10%、30%、80%。

（2）终末期肝病模型(MELD)评分：用于预测终末期肝病患者在等待肝移植过程中的3个月病死率，现已被UNOS用作肝脏分配的量化指标。MELD评分=9.57×log（肌酐，mVdl）+3. 78×log（胆红素，mg/dl）+11.2×log（INR)+6.43。MELD积分范围从6（较轻）到40（极差）范围对应于90%至7%的3个月生存率。MELD指数大于12，就应被列入肝移植名单；MELD积分越高，手术紧迫性愈高，愈应提前。

代偿期肝硬化的治疗

代偿期乙肝相关性肝硬化的治疗目标是：最大限度地长期抑制HBV，延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。抗病毒治疗是关键，只要有适应证且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。持久及充分抑制HBV DNA可使患者病情稳定，预防进展为失代偿肝病，部分患者可出现肝纤维化消退甚至肝硬化逆转。

抗病毒治疗药物包括干扰素( IFN)和核苷（酸）类似物( NAs)。IFNs同时具有免疫调节和抗病毒效应。IFN治疗代偿期肝硬化患者能增加HBeAg血清转换和HBsAg清除，降低发生失代偿或HCC风险。因IFN有导致肝功能失代偿等并发症的可能，使用时应十分慎重。

如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。PegIFN比普通干扰素在持续病毒应答方面有着更好的效果。在无任何类型的肝功能失代偿史、无食管胃底静脉曲张，且预期有利于应答并排除禁忌证的代偿期肝硬化患者中可以谨慎使用，但需严密监测，防止发生急性重型肝炎。

在NAs中，优先选择恩替卡韦(ETV)或替诺福韦酯( TDF)单药治疗，这是由于其疗效好、耐药风险低。临床研究表明，持久及充分抑制HBV DNA可使患者病情稳定，降低肝功能失代偿的发生风险。然而，即使在长期有效的NAs治疗下，患者发生HCC的风险仍然存在，仍必须长期监测HCC。

肝硬化患者通常应终身持续口服NAs抗病毒治疗。在至少12个月的巩固治疗之后，患者如达到明确的HBsAg消失和抗HBs血清学转换，亦可停止治疗。

当存在肝脏生化学指标异常时，可使用甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等保护肝细胞药物。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。多个抗肝纤维化中药方剂在实验和临床研究中显示出一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。

失代偿期肝硬化的治疗

失代偿期肝硬化患者一般属Child-PughB或C级，患者已发生食管胃底曲张静脉破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。因此，乙肝相关失代偿期肝硬化患者在进行一般治疗、抗病毒治疗的基础上，还需要重点预防及纠正肝硬化的相关并发症，以期改善患者生活质量，延长生存时间。

一般治疗：失代偿期肝硬化尤其是出现并发症的患者应卧床休息。有食管胃底静脉曲张者，应避免进食坚硬、粗糙的食物。有腹水者，应限制钠盐摄入。存在高容量性低钠血症的患者，应限制水的摄入。

抗病毒治疗：对失代偿期肝硬化患者，只要血清HBV DNA检测为阳性，即应尽早给予口服NAs终身抗病毒治疗，优先选择可快速抑制病毒且病毒耐药率低的药物如ETV或TDF。失代偿期肝硬化患者一旦出现HBV耐药或因无指征随意停药后出现病毒学反弹/复发，如不及时发现并挽救治疗，极易出现短期内肝损害加重，甚至快速进展为肝功能衰竭而危及生命，这在临床上应引起高度重视。

如选用拉米夫定（ LAM）或替比夫定（LdT）等低耐药基因屏障NAs，应联合使用阿德福韦酯（ ADV），以减少病毒耐药的发生，但即使采用联合治疗，其疗效亦不优于ETV或TDV初始单药治疗。失代偿期肝硬化患者应禁用IFNo或PegIFNα。

肝硬化并发症的治疗

（1）食管胃底曲张静脉破裂出血

食管胃底曲张静脉破裂出血是肝硬化的常见并发症之一，也是引起肝硬化患者死亡的最常见原因。约50%的肝硬化患者存在食管胃底静脉曲张。因此，所有诊断为肝硬化的患者都应该进行胃镜筛查。内镜下食管静脉曲张程度可分为3度：轻度曲张指曲张静脉略高出于食管粘膜表面：中度曲张指静脉迂曲，但占据食管管腔不到1/3；重度曲张指曲张静脉占据食管管腔超过1/3。

对未发生过食管胃底曲张静脉破裂出血的失代偿期肝硬化患者，若胃镜下未见食管胃底静脉曲张，应每年复查1次胃镜。若胃镜下见到轻度静脉曲张，应给予口服非选择性β受体阻滞剂（普萘洛尔或纳多洛尔）预防出血。若胃镜下见到中重度静脉曲张，可给予口服非选择性B受体阻滞剂（普萘洛尔或纳多洛尔）或行套扎治疗预防出血。

肝硬化患者发生消化道出血时需进行紧急处理，应转入ICU病房，给予静脉补液或输血，维持血红蛋白在8g/dL左右。存在严重凝血障碍或血小板显著降低的患者可给予输注新鲜血浆和血小板。所有患者应预防性使用抗生素，可选用喹诺酮类抗菌药或第三代头孢菌素。预防性使用抗生素时间最长不超过7天。

对可疑食管胃底静脉曲张破裂出血的患者应立即给予药物治疗。常用药物包括生长抑素及其类似物奥曲肽、特利加压素。生长抑素和奥曲肽可通过收缩内脏血管降低门静脉压，从而控制出血，其优势在于安全性高，可连续使用5天甚至更长的时间。生长抑素用法为：首剂250ug静脉推注，继以250ug/h持续静脉输注。奥曲肽常规用法为首剂50ug静脉推注，继以50ug/h持续静脉输注。

特利加压素是血管加压素的人工合成类似物，可以显著降低所有内脏器官的血流，从而降低门静脉压。与血管加压素相比，其生物效应持续时间更长，不良反应更少。特利加压素起始剂量为2 mg每4h静脉推注， 出血控制后，可逐渐减量到1mg每4h静脉推注。对于确诊食管胃底曲张静脉破裂出血的患者，药物治疗应持续3-5天。

可疑食管胃底静脉曲张破裂出血的患者应尽早行急诊胃镜检查，以明确出血原因。若出血原因为食管曲张静脉破裂，应给予内镜下套扎治疗或注射硬化剂。对接受药物治疗和内镜下治疗后出血仍未停止或发生再次出血的患者，应考虑行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。气囊压迫术可作为出血未控制患者的临时止血手段，为进一步的内镜治疗或TIPS治疗争取时间，压迫时间不宜超过24h。

胃底曲张静脉破裂出血患者应优先采取内镜下注射组织粘合剂治疗，如无条件，也可尝试行内镜下套扎治疗。对接受药物治疗和内镜下治疗后出血仍未停止或发生再次出血的患者，亦应考虑行TIPS术。

已发生食管胃底曲张静脉破裂出血的患者应采取措施预防再次出血。非选择性B受体阻滞剂联合内镜下套扎治疗是预防再次出血的最佳方法。非选择性B受体阻滞剂应逐步增加到可耐受的最大剂量。内镜下套扎治疗应每1-2周进行1次，直至曲张静脉消失。1-3个月后应复查胃镜，之后每6-12个月复查胃镜以监测静脉曲张复发。

一部分患者经药物及内镜下治疗后仍再次发生出血，Child A级或B级的患者可考虑TIPS术,Child A级的患者还可考虑外科分流手术。

（2）腹水和白发性细菌性腹膜炎

腹水是肝硬化三大并发症中最常见的一个，也是导致肝硬化患者住院的首要原因。出现腹水的肝硬化患者1年病死率为15%，5年病死率为44%。

有临床症状的腹水患者应进行诊断性腹腔穿刺术，采集的腹水标本应常规检测腹水细胞分类计数、腹水总蛋白以及腹水一血清白蛋白梯度（SAAG）。SAAG< 1.1g/dl的患者常不存在门静脉高压，限钠和利尿剂治疗无效。相反，SAAG≥1.1g/dl的患者一般存在门静脉高压，限钠和利尿剂治疗有效。若可疑腹水感染，应在开始抗生素治疗前用血培养瓶在床边采集腹水进行细菌培养。

肝硬化腹水患者的一线治疗包括限制钠盐摄人和利尿剂治疗。腹水患者的钠盐摄人量应限制在88 mmol/d（2g/d），利尿治疗可单用口服螺内酯或口服螺内酯联合呋塞米。螺内酯起始剂量为60-100mg/d，呋塞米起始剂量为20-40mg/d。如果体重减轻或尿量增加的速度不足，可每3-5天按照100mg:40mg的比例增加利尿剂的剂量。

口服螺内酯最大剂量为400mg/d，口服呋塞米最大剂量为160mg/d。利尿剂清晨顿服可提高患者的依从性。如出现未控制的或反复发作的肝性脑病、限液后血钠仍低于120 mmol/L、血肌酐>2mg/dl（177 umol/L），应停用利尿药。当血钠水平不低于120- 125 mmol/L时，液体摄入量并不需要限制。同时，肝硬化腹水患者应考虑肝移植治疗。

张力性腹水患者应首先进行治疗性腹腔穿刺放液，继而开始限钠及利尿剂治疗。对利尿剂敏感的患者，应首选限钠及口服利尿剂治疗，避免反复行腹腔穿刺术。

顽固性腹水指腹腔积液对限钠及大剂量利尿药（螺内酯400mg/d联合呋塞米160mg/d）治疗无反应或治疗性腹腔穿刺放液后迅速复发。这些患者可反复进行治疗性腹腔穿刺放液。大量腹腔放液时，可考虑每放出1L液体补充白蛋白6-8g。一次放液量少于4-5 L时，腹腔穿刺术后通常不需要补充白蛋白。顽固性腹水患者应积极考虑肝移植治疗。另外，TIPS术也是一个治疗选择。

当腹水细菌培养阳性和腹水中性粒细胞计数≥250×l06/L，且不存在可外科治疗的腹腔内感染灶时，可诊断为白发性细菌性腹膜炎。一部分患者腹水中性粒细胞计数升高(≥250 x106/L)，但细菌培养阴性，这种情况被称作培养阴性的中性粒细胞腹水。腹水患者只要腹水中性粒细胞计数≥250×106/L，就应该经验性使用抗生素，推荐静脉输注第三代头孢类抗生素，优先选择的药物为头孢噻肟2g，每8h静脉输注。

对于未接受过喹诺酮类药物治疗，未出现呕吐、休克、Ⅱ级以上的肝性脑病，以及血肌酐水平>3mg/dl（265umol/L）的患者，也可以考虑口服氧氟沙星（400mg，每日2次）。腹水中性粒细胞计数<250×l06/L的患者，如有发热、腹痛、腹部压痛阳性等提示腹腔感染的症状或体征，在等待腹水细菌培养期间也应该给予经验性使用抗生素，如头孢噻肟2g每8h静脉输注。出现过白发性细菌性腹膜炎的患者应长期每日口服诺氟沙星或甲氧苄啶/磺胺甲恶唑预防感染。

（3）肝性脑病

肝性脑病是肝功能衰竭和/或门体分流引起的复杂的神经精神综合征，主要表现为人格改变、行为异常、意识及认知功能障碍。

肝性脑病治疗的第一步是要识别并纠正诱因，包括消化道出血，感染，高蛋白饮食，使用苯二氮卓类、抗抑郁药及麻醉药物，低钾血症，使用利尿剂，便秘，手术，急性肝炎及氮质血症等。

过去常主张肝性脑病患者应限制蛋白质摄入，但目前的临床研究并未证实其有效性。植物性和奶制品蛋白优于动物蛋白。

清洁肠道可迅速有效地清除肠道内的产氨物质。研究表明，20%乳果糖或乳糖醇1-3 L灌肠治疗肝性脑病有效。

口服不吸收双糖是目前肝性脑病的主要治疗手段之一。口服乳果糖有导泻作用，同时可以降低肠道pH，从而减少氨的吸收。乳果糖常见副作用有腹痛、饱胀感、腹泻和电解质紊乱。口服乳糖醇与乳果糖效果类似，且不良反应更少。

利福昔明是一种口服几乎不吸收的抗生素，目前的研究表明，其用于治疗急性及慢性肝性脑病与口服不吸收双糖效果类似，我国批准剂量为每次400 mg，每8h口服1次。新霉素、甲硝唑等其他抗生素治疗肝性脑病尚缺乏足够的研究证据。

鸟氨酸门冬氨酸可提供生产尿素和合成谷氨酰胺的底物鸟氨酸和门冬氨酸，从而加快氨的排出。研究表明，其可以改善肝性脑病患者的症状。氟马西尼为苯二氮卓受体阻滞剂，可改善重度肝性脑病患者的临床症状及脑电图异常。

利用分子吸附循环再循环系统进行体外白蛋白透析可以降低肝衰竭患者的血氨水平，改善肝性脑病症状，但其对肝性脑病患者的长期疗效尚待进一步研究。

许多肝硬化患者虽然没有肝性脑病的症状及体征，但神经生理学测试可发现异常，这种情况被称为轻微肝性脑病。轻微肝性脑病患者驾车时的反应力常降低，应告知患者及家属。目前被证实可改善这些患者神经生理学测试结果的药物有乳果糖、肠道益生菌、门冬氨酸鸟氨酸以及口服支链氨基酸等。

（4）肝肾综合征

肝肾综合征是终末期肝病患者出现的功能性肾衰竭，其诊断标准包括：①肝硬化腹水：②血肌酐>1.5mg/dl（133umol/L）；③停用利尿剂2天后血肌酐水平未下降至1.5mg/dl（133mmol/L）以下；④不存在休克；⑤近期无肾毒性药物使用史；⑥无肾实质性疾病的表现，如蛋白尿>500mg/d、血尿（每高倍镜视野>50个红细胞）、肾超声改变等。

肝肾综合征患者应停用所有肾毒性药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、非甾体类抗炎药以及保钾类利尿剂等。对于存在感染的患者应使用抗生素控制感染。

静脉输注白蛋白可增加患者的有效循环血量，第一天用量为1g/kg，最多不超过100g，之后每天静脉输注20-60g，将中心静脉压维持在10-15 cmH2O。

在输注白蛋白的基础上，应用缩血管药物可纠正内脏血管扩张状态。目前常采用的治疗方案有两种：一是特利加压素，用法为1 mg每4h1次静脉注射，如果治疗3天后血肌酐水平下降程度不到25%，可逐渐加量至2mg每4hl次静脉注射；二是米多君联合奥曲肽，米多君起始剂量为2.5-5mg每日3次口服，调整剂量使平均动脉压升高至少15mmHg，最大剂量为15mg/d。奥曲肽起始量为100ug每日3次皮下注射或者起始25ug静脉注射，之后25ug/h持续静脉输注。

所有肝肾综合征患者都应考虑肝移植治疗。血液透析或连续性静脉一静脉血液滤过治疗可以用来纠正严重的氮质血症，稳定内环境，但如不能行肝移植治疗，患者死亡率仍极高。一些研究发现，TIPS术可降低患者血肌酐水平、增加钠排出量和改善血管激素的反应性，但同时可引起肝功能恶化。

（5）肝肺综合征

肝肺综合征指在校正年龄因素后，存在肝功能不全或门静脉高压的患者呼吸室内空气时肺泡一动脉血氧浓度增加（>15-20 mmHg），伴或不伴有低氧血症（<70 mmHg）。

肝肺综合征缺乏有效的内科治疗药物，TIPS术的治疗效果尚不明确。肝移植是目前唯一证实对肝肺综合征有确切疗效的治疗手段，术后超过85%的患者换气功能恢复正常或明显改善。

特殊人群的治疗

（1）乙肝相关性肝衰竭患者的治疗

在中国，HBV感染是引起肝衰竭的主要原因。HBV相关肝衰竭可进一步分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。原则上强调早期诊断、早期治疗，并及时进行病情评估和重症监护治疗。有条件者可根据适应症进行人工肝支持治疗，视病情进展情况进行肝移植前准备。核苷（酸）类似物( NAs)可安全应用于HBV相关肝衰竭患者的治疗，并可改善患者的预后，延长肝衰竭的生存期并有可能避免肝移植。

NAs用于HBV相关的急性、亚急性肝衰竭患者可改善其生存率，降低肝衰竭相关并发症的发生率，对HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用NAs抗病毒治疗。慢加急性、慢性肝衰竭患者应用NAs进行抗病毒治疗亦可改善病情，提高生存率并可降低肝移植后乙肝复发的风险。对于早、中期HBV相关慢加急性肝衰竭患者，如果HBV DNA阳性，即可考虑抗病毒治疗；晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要进行肝移植，只要HBsAg或HBV DNA阳性，就应进行抗病毒治疗。

对于各类肝衰竭患者均建议应用恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、拉米夫定（LAM）或者替比夫定（LdT）等抑制病毒作用迅速的NAs，长期应用则应注意监测耐药的发生，建议优先选用高效、低耐药的抗病毒药物（如ETV与TDF）。若采用高耐药风险的药物（如LAM），则应密切监测HBV DNA，一旦发现应答不佳或病毒反弹，应及早联合一种无交叉耐药的抗病毒药物[如阿德福韦酯（ADV）。

抗病毒过程中出现HBsAg及HBV DNA低于检测下限时，不能完全排除体内仍残存HBV，因此抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换。NAs治疗过程中发生病毒变异可导致病情加重，应尽早联合应用无交叉耐药的NAs进行治疗。

（2）乙肝相关性肝移植患者的治疗

肝移植已经成为肝衰竭和早期HCC患者一种有效的治疗方案。然而，移植后HBV感染复发一直是影响移植后生存的重要问题。所有出现HBV相关终末期肝病或HCC等待肝移植的HBsAg阳性患者，在移植前均应接受NAs治疗，在移植前达到尽可能低的血清HBV DNA水平。

NAs/高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合治疗可有效预防移植肝的再感染，可以将移植肝的感染风险降低至10%以下。我国指南建议拟接受肝移植手术的HBV相关肝病患者，最好于肝移植术前1-3个月开始服用NAs;术中无肝期给予HBIG；术后长期使用NAs和小剂量HBIG（第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月应用800 IU）。

此外，对于复发风险较低的患者（肝移植术前HBV DNA阴性，移植后2年未复发），可考虑采用NAs单一长期治疗。尽管LAM安全性较好，移植前后都可被患者较好地耐受，但长期LAM单药治疗可能导致LAM耐药的出现，从而引起移植后晚期HBV复发，故对疗效不佳的患者应早期采用联合另外一种无交叉耐药性的NAs治疗。

近来，已有研究表明，ETV和TDF单药治疗可以安全有效地预防HBV复发。因此，可采用ETV或者LAM加ADV联合治疗作为预防HBV再感染的长期用药选择。未感染过HBV的患者若接受抗-HBc阳性供体的肝脏，有极大的风险感染HBV，因此也应当接受长期NAs治疗或HBIG预防性治疗。

（3）接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗的患者

20%-50%的HBV携带者在接受免疫抑制剂或细胞毒性药物时，会出现HBV复制的再活动，表现为血清HBV DNA和ALT水平升高。其中部分患者可出现黄疸，重者可出现肝功能失代偿甚至死亡。如果治疗方案中包括有糖皮质激素或利妥昔单抗，更易引起HBV再活动。此外，在HBsAg阳性接受动脉内灌注化疗的肝癌患者和接受其他免疫抑制剂（如英夫利昔单抗等抗肿瘤坏死因子药物）的类风湿性关节炎或炎症性肠病患者中也有HBV再活动的报道。NAs预防性治疗能降低HBV再激活的发生率、肝脏炎性坏死的程度及因HBV再活动所导致的病死率。

对HBV感染高危患者，在开始化疗或免疫抑制治疗前应当监测HBsAg和抗-HBc。建议HBV病毒学标志物阴性的患者接种乙肝疫苗。对于HBV携带者（不论其基线血清HBVDNA水平如何），在接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前2-4周，均应进行NAs预防性治疗。

在免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗停止后，应根据患者基线HBV DNA载量及免疫抑制剂和细胞毒性药物预期疗程选择药物和疗程：对基线HBV DNA<2000>2000 IU/ml)的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常的慢性乙肝患者同样的治疗终点。对于预期疗程较短（≤12个月）、基线HBV DNA低于检测下限的患者，可以选用抑制HBV DNA作用迅速的药物，如ETV、LAM或LdT。如果预期疗程较长（>12个月），首选耐药发生率较低的药物，如ETV或TDF。

HBsAg阴性、抗- HBc阳性的患者也存在发生HBV再活动的风险，目前对是否需要对这类人群进行预防性治疗尚无统一意见。考虑到接受利妥昔单抗和／或激素联合治疗的血液系统恶性肿瘤的患者，如果乙肝标志物检测为HBsAg阴性、抗一HBs阴性、抗- HBc阳性，仍有发生HBV复制再活动的高风险，建议均需接受NAs治疗。预防性NAs治疗也推荐用于接受骨髓或干细胞移植的抗- HBc阳性患者中。所有HBsAg阴性、抗- HBc阳性患者在治疗期间，均应密切监测HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量。

（4）合并自身免疫性甲状腺疾病患者

自身免疫性甲状腺疾病是慢性乙肝常合并的自身免疫功能异常。HBV感染本身与甲状腺功能异常无明确相关性。合并白身免疫性甲状腺疾病的慢性乙肝患者需要抗病毒治疗时，NAs治疗一般不影响甲状腺疾病的进程。若使用IFN -α作为慢性乙肝抗病毒治疗的药物，则需考虑其免疫调节活性和直接甲状腺毒性作用，部分患者原有自身免疫性甲状腺疾病可出现恶化或出现新的甲状腺疾病。

在慢性乙肝患者接受IFN -α抗病毒治疗的前瞻性研究中，治疗前3.6%-3.9%的患者表现为临床和/或生物化学甲状腺功能异常，10.2%-12.3%的患者甲状腺自身抗体（抗甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb、抗甲状腺球蛋白抗体TgAb）阳性而甲状腺功能正常。在抗病毒治疗期间可出现无症状的原有甲状腺自身抗体滴度增加。

治疗前白身抗体为阴性而治疗期间新出现甲状腺白身抗体水平升高的患者不足10%。治疗期间只有少数患者(2%-4.2%)由甲状腺功能正常发展为甲状腺功能异常。治疗前高滴度的甲状腺自身抗体（IPOAb滴度>18 IU/ml）与治疗期间新出现甲状腺功能异常有相关性。IFN -α治疗结束后，甲状腺功能异常多数是可逆转的。

因此，未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用IFN -α进行抗病毒治疗，若必须进行抗病毒治疗，则首选NAs。既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高（TPOAb滴度>18 IU/ml）的患者，在应用IFN -α抗病毒治疗期间应监测甲状腺功能，治疗期间出现甲状腺功能异常的患者必要时应停止IFN -α治疗，换为NAs进行治疗。

（5）合并肾脏疾病的患者

慢性乙肝合并肾脏疾病患者须考虑两种情况：一为HBV相关肾损害，主要为HBV相关肾小球肾炎(HBV - AG)；二为合并其他肾病，如高血压或糖尿病肾病，主要为慢性肾功能不全患者。

抗病毒治疗是治疗HBV-AG的关键。多项临床研究报道，LAM治疗HBV-AG，随着HBV DNA抑制、HBeAg清除，患者肾脏疾病亦可明显缓解。一些临床试验已经表明，NAs可在部分患者导致血肌酐水平升高，因此，应慎重选择ADV或TDF用于HBV-AG患者治疗。LdT与ETV亦可用于HBV-AG患者的治疗。NAs治疗HBV-AG患者的指征为：确诊的HBV-AG患者、HBV DNA可检出患者均应考虑NAs抗病毒治疗。普通IFN或PegIFN用于治疗HBV-AG的确切证据较少。

我国终末期肾病患者中HBV感染者比例较高。建议对肾病患者进行HBV筛查。尽管这类患者可能对乙肝疫苗应答不良，但HBV病毒学标志物阴性患者仍应当接受疫苗接种。慢性乙肝伴肾功能不全的患者可以接受NAs或IFN治疗。所有的药物，特别是NAs，需要根据患者肾功能情况调整剂量并谨慎用药。避免使用有肾潜在毒性的药物。抗病毒治疗期间应当监测患者的肾功能，如果患者突发肾功能恶化，则有必要改变治疗或进一步调整药物剂量。同时还需积极控制患者的高血压和糖尿病。

IFN有导致排异的风险，因此禁用于肾移植受者。每例接受免疫抑制剂的HBsAg阳性肾移植受者需要接受一种NAs的抗HBV治疗。抗病毒预防性治疗的必要性还需要不断且频繁地在所有HBV阳性肾移植受者中进行评估。值得引起重视的是，考虑到ADV的潜在肾毒性，在肾功能不全和肾移植患者中尤其应该慎重选用LAM或LdT等低耐药基因屏障的NAs进行抗病毒治疗，一旦发生病毒学应答不良甚至耐药，可能无法常规加用ADV作为挽救治疗措施。

（6）妊娠患者的治疗

HBV母婴传播是我国HBV感染的主要传播途径，妊娠患者抗病毒治疗显得尤为重要。

育龄期妇女在开始抗HBV治疗前，有生育要求的患者应被充分告知抗病毒药物的妊娠安全性。IFN禁用于妊娠患者。FDA将LdT和TDF列为妊娠B级药物（动物实验无致畸风险，但人类不确定），将LAM、ADV和ETV列为妊娠C级药物（动物实验有致畸风险，但人类不确定）。抗逆转录病毒药物妊娠登记处的大量数据表明，应用TDF加／或LAM或恩曲他滨治疗HIV阳性的妊娠患者具有安全性。这些药物中应当优先选择TDF，因为它具有高的耐药基因屏障，并有充分的数据表明，它对HBV阳性的妊娠患者具有安全性。

由于妊娠的特殊性，需要根据不同的妊娠状态进行相应的治疗。

处于孕期的慢性乙肝患者进行抗病毒治疗需要考虑抗病毒药物的妊娠安全性，有生育要求的患者应尽量在孕前进行有效的抗病毒治疗，以期在孕前6个月完成抗病毒治疗。

对计划近期怀孕、无进展性肝纤维化的育龄期妇女，可在分娩后再进行抗病毒治疗。对计划近期怀孕、肝脏病变较重的患者，在经充分协商并签署知情同意书后，可考虑应用抗病毒治疗。由于IFN的疗程有限，可以考虑接受干扰素治疗。但需要注意的是，IFN治疗期间必须采取可靠的避孕措施。如果IFN治疗失败，则开始NAs治疗并且在妊娠期间继续维持抗病毒治疗。对妊娠患者而言，TDF和LdT是较为理想的治疗选择。

在抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，需要对其重新评估治疗适应证。妊娠期间首次诊断为慢性乙肝的妊娠患者治疗适应证不变。发生进行性肝纤维化或肝硬化患者必须继续治疗，然后需要重新考虑治疗药物。IFN存在妊娠毒性，采用IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。

采用NAs抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，可继续治疗，但需将妊娠C级NAs，如ADV和ETV，换成B级NAs类药物。妊娠B级NAs中，由于TDF能有效抗病毒并有高耐药基因屏障，同时有充分数据表明其对妊娠患者的安全性，因此首选TDF治疗。

HBV的母婴传播常发生在分娩时，妊娠患者血清HBV DNA载量是母婴传播的关键因素之一，有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率。一般情况下，采用乙肝免疫球蛋白( HBIG)被动免疫和HBV疫苗主动免疫来预防HBV的母婴传播。然而，使用该方案的高病毒血症（血清HBV DNA> 107 IU/ml）的母亲的胎儿仍有可能发生HBV感染。

在这些母婴传播阻断失败患儿中，约90%患儿的母亲为HBeAg阳性患者，这些母亲即使接受了HBIG和乙肝疫苗的预防性接种，仍有发生HBV垂直传播的风险。HBV DNA载量高的妊娠患者可接受NAs治疗以降低病毒载量，从而增加HBIG和乙肝疫苗的预防效果。如果妊娠患者未接受任何抗HBV治疗，或是在妊娠期间中断抗HBV治疗，或是因任何原因而早产，由于存在发生肝炎突发的风险，尤其是在分娩后，必须密切监测患者的病情。

NAs治疗在哺乳期的安全性还不明确。乳汁中可测得HBsAg，然而HBsAg阳性的母亲并未被禁止进行母乳喂养。已有研究报道了TDF在乳汁中的浓度，但由于口服用药的生物利用度十分有限，因此婴儿实际上所暴露的药物浓度非常低。

对于应用IFN抗病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑其妻子妊娠。对于应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子以及胎儿有不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。

（7）合并HCV或HIV感染者的治疗

慢性乙肝患者可合并HCV感染。HBV/HCV合并感染会加速肝病进展，增加患者肝硬化和肝癌的发生率。对此类患者应先确定是哪种病毒占优势，然后决定如何治疗。HBV和HCV可互不干扰地在同一个肝细胞内复制。HCV感染对HBV感染呈抑制作用，大多数患者的HBV DNA水平较低。

有研究表明，HCV的持续病毒学应答率在合并感染患者中与HCV单感染患者中具有可比性。在HCV治疗过程中或当HCV清除后，由于HCV对HBV感染的抑制作用解除，患者有发生HBV再活动的风险。因此，必须在治疗过程中监测HBVDNA水平。一旦发生HBV再激活，必须接受NAs治疗。

我国慢性乙肝特殊患者抗病毒治疗专家共识提出了HBV/HCV合并感染患者抗病毒治疗参考方案（表1）。对合并感染患者的治疗，要综合患者HBV DNA载量、HCV RNA载量以及ALT情况而采取不同的治疗方案。

约6%-13% HIV感染者可合并HBV感染。HIV合并感染可增加HBV感染HBV DNA载量，降低白发性HBeAg血清学转换率，加重肝脏病变并升高患者肝脏疾病相关病死率。合并感染患者抗HBV的治疗适应证与HIV阴性患者相同，取决于患者HBV DNA水平、血清ALT水平和组织学改变，并需要结合患者高效抗逆转录病毒疗法( HAART)治疗情况。对于符合慢性乙肝治疗标准的患者应当实施治疗。对于一过性或轻微ALT升高[（1-2）×UNL]的患者应当考虑肝组织活检。

对于未进行HAART治疗或近期不需要HAART治疗的患者，应当选用无抗HIV活性药物的治疗方案进行抗HBV治疗，例如PegIFN-α或ADV。由于LAM、TDF和ETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险，此类患者不建议采用LAM、TDF和ETV治疗。

对于需要同时进行抗HBV和HIV治疗的患者，应当选择对两种病毒皆有抑制作用的治疗方案：首选LAM加TDF，或恩曲他滨加TDF。对于已经接受了有效的HAART治疗的患者，如果治疗方案中无抗HBV活性的药物，可选择PegIFN-α或ADV治疗。对于出现LAM耐药的患者，应当加用TDF治疗。

当需要改变HAART治疗方案时，在无其他有效药物可替代的情况下不应停止现有的有效抗HBV药物，除非患者已实现了HBeAg血清学转换并完成了足够的巩固治疗时间。

本文节选自临床肝胆病杂志第30卷第3期。

编委名单（按姓氏拼音首字母排列）：

蔡兆斌 陈安民 陈成伟 陈士俊 陈永平 成军 戴炜 丁世斌 窦晓光 杜智 樊嘉 范学工 高月求 高志良 郭启勇 韩涛 韩英 侯金林 胡耀仁 黄祖瑚 贾继东 李宁 李成忠 李用国 林明华 刘景丰 陆伟 陆伦根 马昕 毛青 茅益民 缪晓辉 倪武 宁琴 牛俊奇 任红 尚佳 邵建国 沈锡中 孙虹 孙万里 唐红 唐小平 王贵强 王介非 王兴鹏 魏来 翁心华 谢青 许敏 熊利泽 杨永峰 尹炽标 尤红 袁克俭 曾义岚 张建良 张文宏 张永利 张跃新 钟海忠 周伯平 庄辉。